Domiziano (51-96 d.C.), al di sopra di un precedente complesso del tempo di Caligola (12-41 d.C.), realizzò il complesso di strutture alle pendici nordoccidentali del Palatino, verso il Foro, dove si trova la chiesa di Santa Maria Antiqua, fondata nella metà del VI secolo. E’ il più antico e il più importante monumento cristiano del Foro Romano. Il quadriportico, probabilmente su due livelli e con impluvium centrale, fu trasformato in tre navate e gli ambienti di fondo diventarono rispettivamente protesi, diaconico e presbiterio, dove solo in un secondo momento fu aggiunta, scavandola nel muro di fondo, l’abside. Tra X e XI secolo vi si insediò una comunità di monaci latini che la trasformò, probabilmente, nella chiesa di Sant’Antonio, come ricorda il testo dei Mirabilia Urbis Romae (metà del XII secolo).
Scoperta nel 1900 da Giacomo Boni, dopo complessi interventi strutturali e lunghi delicati restauri di affreschi della Soprintendenza Speciale per il Colosseo e l’Area Archeologica Centrale di Roma, è stata aperta al pubblico nel 2016.