Fondata dagli Umbri, divenne municipio romano con il nome di Tifernum Tiberinum. Dopo aver subito diverse dominazioni e dopo essere stata saccheggiata e distrutta dai Goti di Totila (VI secolo d.C.) fu ricostruita e fortificata assumendo prima il nome di Castrum Felicitatis e poi, dal X secolo, quello definitivo di Castrum Castelli.
La Pinacoteca comunale di Città di Castello trova spazio nel palazzo rinascimentale che fu dimora del condottiero Alessandro Vitelli e della consorte Angela de’ Rossi, conservato complessivamente nella sua struttura originaria. È il maggior contenitore d'arte dell'Umbria assieme alla Galleria Nazionale di Perugia.