The Last of Us Part II представляет собой приключенческий боевик с элементами survival horror и стелс-экшена от третьего лица. Игрок может использовать огнестрельное и самодельное оружие, лук против враждебно настроенных представителей других фракций и заражённых грибком кордицепс.
The Last of Us Part II расширяет возможности игрового процесса, представленного в первой части: игрок может использовать возможности окружения более широко, например занимать высокие точки для получения преимущества или скрываться в высокой траве. Также игрок может подбирать различные предметы для улучшения дерева навыков персонажа, разделённого на три категории: «Выживание», «Крафтинг» и «Скрытность». Во второй части также появились собаки, которые способны выследить персонажа игрока по запаху