Ein älterer Vorgängerbau aus Feldsteinen wurde als Marktkirche 1178 erstmals erwähnt. Älteste Teile des heutigen, gotischen Bauwerks sind die Grundmauern des Turms und Teile der Westwand aus der zweiten Hälfte des 13. Jahrhunderts. Als Baumaterial diente etwas behauener Feldstein, sogenannte Feldsteinquader, im 13. Jahrhundert bei Kirchen im Greifenherzogtum Pommern vielerorts verwendet. Die übrigen Teile der dreischiffigen Hallenkirche wurden von 1325 bis 1350 aus Backstein errichtet, das Langhaus mit seinen im Mittelschiff sieben rechteckigen Jochen und im Osten ein 5/8 -Chorabschluss. In dieser Zeit stockte man den Turm um das dritte Geschoss auf und verzierte ihn mit einer reichen Blendengliederung. Anfang des 15. Jahrhunderts baute man im Norden des Schiffs eine polygonale Kapelle an. Im Dreißigjährigen Krieg brannten die kaiserlichen Truppen am 7. August 1630 den Turm nieder. Er stürzte in das Kirchenschiff und zerstörte die Gewölbe im Langhaus sowie das Dach. Bis zu diesem Krieg waren die Gemeinden der Marienkirche sowie der Nikolaikirche selbstständig und hatten jeweils einen eigenen Pfarrer. Letzterer musste jedoch auch in St. Spiritus predigen.
Friedrich Wilhelm I. ermöglichte 1734 den Wiederaufbau, bei dem bis 1736 die Gewölbe erneuert wurden. Der Altar, eine Orgel sowie Beichtstühle aus der durch einen Blitzschlag zerstörten Marienkirche in Stettin wurden 1795 in Pasewalk eingebaut. Zwischen 1841 und 1863 erfolgte eine Restaurierung der Kirche und der Kapelle mit einer reicheren Gestaltung der Fassaden nach Plänen von Friedrich August Stüler. Dabei wurde auch der Turm nach Plänen des Landbaumeisters Brockmann um ein weiteres Geschoss mit einer Galerie aufgestockt. Außerdem beseitigte man architektonische Fehler, die beim Aufbau 1734 entstanden waren. Der Kirchturm erhielt einen achteckigen Turmhelm, der bis in das 20. Jahrhundert das Stadtbild prägte. Des Weiteren erbaute man eine Orgel von Kaltschmidt, die seinerzeit zu den größten Orgeln Pommerns zählte.
Den Zweiten Weltkrieg überstand die Kirche im Gegensatz zu Pasewalk fast unbeschädigt. Lediglich einige Fenster sowie das Dach wiesen Schäden auf. Das Dach konnte 1947 mit einem Provisorium gedeckt werden, sodass zu Pfingsten 1948 der erste Gottesdienst stattfand. 1958 erfolgten Sicherungsarbeiten am Turmhelm. Vier Jahre später ersetzte man das Provisorium des Langhausdaches. Der Turmhelm sowie die Uhr wurden 1983 instand gesetzt. Allerdings zeigten sich bereits im Dezember 1983 erste Schäden am Turm, als die schmalen Mauerwerkspfosten im zweiten Geschoss auf der Turmrückseite zwischen den Fensternischen zusammenbrachen. Es kam zu Ausbauchungen an der Nord- und Westwand des Turmes. Am 3. Dezember 1984 stürzte die Nordwestecke des Turms ein; einen Tag später ein weiterer Teil. Aus Sicherheitsgründen entschloss man sich dazu, den kompletten Turm am 8. Dezember zu sprengen. Dabei wurden die Westwand sowie auch die Kaltschmidt-Orgel zerstört. Noch während der Planungen, ab 1985 den Kirchturm wieder aufzubauen, richtete ein Orkan 1986 weitere Schäden am Dach der noch ungesicherten Kirche an. 1987 und 1988 begann der Wiederaufbau des Turms unter Verwendung eines 0,7 Meter dicken Betongleitkernes und der Westwand des Schiffes. Die Grundsteinlegung für den Turm fand 1988 statt.
Nach der Wende gründete sich im April 1990 eine Bürgerinitiative, aus der ein Förderverein zum Wiederaufbau der Kirche entstand. Durch seine Initiative zog man 1990 und 1991 die Stahlbetondecken und Treppen in den Turm ein. Mit Mitteln des Landes und der Stadt im Rahmen der Städtebauförderung sowie der Pommerschen Evangelischen Kirche und der Kirchengemeinde erhielt 1992/94 der Turmkern die Ummauerung aus Backsteinen und den neuen 26,5 Meter hohen und 120 Tonnen schweren Turmhelm. Die Kirchturmspitze entsprach nicht der früheren Form. Das Stufenportal wurde in dieser Zeit ebenfalls neu aufgebaut. 1993 erhielt die Kirchengemeinde fünf neue Glocken der Firma Rinker aus Sinn in Hessen.
Der Kirchvorplatz wurde 1999 in Rahmen der Städtebauförderung neu gestaltet.