Misteri Gunung Merapi mengisahkan seorang perempuan yang sakti dan jahat bernama Mak Lampir yang berusaha untuk menyebarkaMisterin kejahatan pada setiap umat manusia. Namun, usahanya tersebut selalu berhasil dipatahkan oleh Sembara, seorang pemuda yang sakti.
Mengambil latar Jawa pada abad 17, tema utama sinetron Misteri Gunung Merapi adalah kisah cinta Sembara dan Farida. Meskipun sinetron ini mengambil latar Jawa Tengah dibawah pemerintahan Sultan Agung, sinetron ini bukanlah representasi yang akurat tentang sejarah Mataram. Sinetron Misteri Gunung Merapi hanyalah fiksi dan hampir semua karakter yang ada dalam sinetron tersebut adalah karakter fiktif.