Rond 1850 heeft Groningen zich tot de derde handelsstad van Nederland ontwikkeld. Hout- en graanhandel spelen een belangrijke rol, maar door de industrialisering ontwikkelen zich o.a. ook de suikerfabriek, tabaksfabriek, rijwielfabriek en de confectie-industrie. Mede daardoor wordt de infrastructuur verbeterd. In de eerste plaats door de aanleg van twee nieuwe waterwegen, het Noord-Willemskanaal (1865), waardoor de grote rivieren rechtstreeks bereikbaar zijn, en het Eemskanaal (1876) waardoor nog grotere zeeschepen toegang krijgen tot de stad. In de tweede plaats wordt in deze tijd een begin gemaakt met het spoorwegnet. In 1866 komt de eerste spoorwegverbinding met de rest van het land via Leeuwarden tot stand, in 1870 gevolgd door de rechtstreekse verbinding via Assen en Meppel.
Een toename van de bevolking is het onvermijdelijke gevolg. Terwijl de vesting meer dan twee eeuwen lang voldoende ruimte bood, worden de verdedigingswerken in enkele decennia tijd tot een knellend obstakel dat de verdere ontwikkeling van de stad belemmert. Pas door de Vestingwet van 1874 krijgt de stad de mogelijkheid de vestingwerken te slopen.
In de daarop volgende tijd breidt de stad zich gestadig uit. Doordat de vestingwerken zijn verdwenen, wordt het mogelijk om buiten de oude vesting groter en ruimer te bouwen. Zo worden in de periode tot 1900 o.a. laboratoria van de universiteit, de Stadsschouwburg, het Stedelijk Gymnasium en de Harmonie gebouwd, worden de Ooster- en de Westerhaven gegraven en worden aan de zuidkant de singels aangelegd, evenals het stationsgebouw, de villa’s van het Zuiderpark en de Oosterpoortwijk aan de overkant van het Verbindingskanaal. In deze tijd ontstaan ook steeds meer winkels waardoor het beeld van de belangrijkste straten, die tot in de tweede helft van de 19e eeuw vrijwel uitsluitend een woonfunctie hadden, volledig verandert.
In de eerste decennia van de 20ste eeuw zet de uitbreiding van de stad zich verder voort. Het aantal inwoners dat rond 1850 ruim 30.000 bedroeg neemt steeds verder toe en in 1927 wordt de 100.000ste inwoner geregistreerd. Naast huisvesting worden ook andere voorzieningen noodzakelijk zoals gas- en waterleidingen en de riolering. Belangrijk is ook de verbetering van de gezondheidszorg. In 1903 wordt een begin gemaakt met de bouw van het Academisch Ziekenhuis dat zich sindsdien telkens verder heeft uitgebreid. Een andere nieuwe ontwikkeling is de aanleg van openbaar vervoer. In 1880 wordt de paardentram geïntroduceerd. In 1910 wordt het tramnet uitgebreid en geëlektrificeerd. Ook de aanleg van recreatieve voorzieningen zoals het Stadspark vindt in deze tijd plaats.
Hoewel de stad aanvankelijk nauwelijks oorlogsschade had opgelopen, worden bij de bevrijding in april 1945 ernstige verwoestingen aangericht in de oude binnenstad. Dit was het gevolg van het feit dat de Duitsers zich op verschillende plekken in de stad hadden verschanst en weerstand boden toen de Geallieerden de stad binnentrokken. Met name de Grote Markt, de Waagstraat, de Guldenstraat en een belangrijk deel van de Oude Ebbingestraat gaan volledig in vlammen op. In plaats van herstel wordt al gauw besloten tot het opruimen van de puinhopen en worden plannen gemaakt voor nieuwbouw.
De naoorlogse periode kenmerkt zich door een grote stroom van nieuwbouwwijken, een gevolg van de grote bevolkingstoename en de woningnood die voor en tijdens de oorlog was ontstaan. Zo verrijzen in de jaren’60 wijken als Corpus den Hoorn, De Wijert en Selwerd, gevolgd door Paddepoel en Vinkhuizen, waarna in de jaren ’70 Lewenborg wordt gebouwd en een begin wordt gemaakt met Beijum. Vernieuwing en bereikbaarheid voeren de boventoon in het verdere verloop van de jaren ’50 en ’60. Dit leidt o.a. tot de sloop van waardevolle gebouwen, demping van havens en grachten en bredere toegangswegen. Pas in de loop van de jaren ’70 komt daarin een kentering. Het jaar 1975 wordt uitgeroepen tot Monumentenjaar, waardoor er weer meer waardering komt voor historische gebouwen en structuren en langzamerhand wordt de sloopwoede uit de jaren’50 en ’60 ingedamd. Het zogenaamde verkeerscirculatieplan zorgt er vanaf 1977 voor dat het doorgaande verkeer uit de binnenstad wordt geweerd, terwijl ook de stadsvernieuwing, gemarkeerd door de oprichting van de Stichting Stadsherstel, op gang komt. Nadat begin jaren ’90 is geconstateerd dat het ‘Nieuwe Stadhuis’(1962) is aangetast door betonrot, schrijft de gemeente een prijsvraag uit voor een nieuwe invulling van het gebied tussen Grote Markt en Vismarkt. Uiteindelijk wordt gekozen voor een ontwerp van de Italiaanse architect Natalini, waarbij het oude stratenpatroon van Guldenstraat en Waagstraat wordt hersteld. Een andere belangrijke verandering wordt ingegeven door het nieuwe Groninger Museum dat als eiland in het Verbindingskanaal tegenover het station wordt gebouwd. Daarmee creëert de stad niet alleen een grote publiekstrekker maar de museumbrug vormt vanaf het station ook een nieuwe toegang tot de stad.