Ο σπουδαίος Βασίλης Σπανούλης αποτελεί ένα πολύ μεγάλο κεφάλαιο για την Εθνική ομάδα μπάσκετ. Ξεκίνησε να υπηρετεί τις Εθνικές ομάδες σε ηλικία 17 ετών, αγωνιζόμενος στην Εθνική U18, ενώ στη συνέχεια αγωνίστηκε στην Εθνική U20, με την οποία στέφθηκε πρωταθλητής Ευρώπης το 2002. Στην Εθνική Ανδρών κλήθηκε για πρώτη φορά το καλοκαίρι του 2004, όταν ο Παναγιώτης Γιαννάκης συμπεριέλαβε τον 22χρονο τότε Σπανούλη στην αποστολή της ελληνικής ομάδας για το ολυμπιακό τουρνουά της Αθήνας. Εκείνη την περίοδο ο Λαρισαίος γκαρντ αγωνιζόταν στο Μαρούσι. Ο Σπανούλης δεν είχε μεγάλο χρόνο συμμετοχής στο τουρνουά, ολοκληρώνοντας με 3.8 πόντους, 1 ασίστ και 0.7 ριμπάουντ ανά παιχνίδι. Το 2005, στο Ευρωμπάσκετ του Βελιγραδίου, αναδείχθηκε πρωταθλητής Ευρώπης με την Ελλάδα, χωρίς όμως να έχει πρωταγωνιστικό ρόλο. Είχε 2.4 πόντους, 0.3 ασίστ και 1.1 ριμπάουντ.
Στο Μουντομπάσκετ 2006 της Ιαπωνίας ζήσαμε μία από τις μεγαλύτερες στιγμές στην ιστορία του ελληνικού μπάσκετ. Ο Σπανούλης ήταν παρών και βασικός πρωταγωνιστής της Εθνικής καθ' όλη τη διάρκεια της διοργάνωσης, αλλα κυρίως στον αξέχαστο ημιτελικό απέναντι στις ΗΠΑ, όπου η Ελλάδα επικράτησε με 101-95, έχοντας ως πρώτο σκόρερ τον σπουδαίο γκαρντ, που την επόμενη σεζόν επρόκειτο να αγωνιστεί στο ΝΒΑ με τη φανέλα των Χιούστον Ρόκετς. Ο Σπανούλης ολοκλήρωσε τον ημιτελικό της Σαϊτάμα με 22 πόντους και 3 ασίστ. Η Ελλάδα κατέκτησε το ασημένιο μετάλλιο μετά την ήττα από την Ισπανία στον τελικό, με τον Σπανούλη να έχει κατά μέσο όρο 11.7 πόντους, 1.3 ασίστ και 1.7 ριμπάουντ στο τουρνουά. Ακολούθησε το Ευρωμπάσκετ 2007 στην Ισπανία. Αξιομνημόνευτη στιγμή το buzzer beater τρίποντο του Σπανούλη στον αγώνα κόντρα στην Κροατία για τη β' φάση των ομίλων. Με το σκορ στο 78-78 ο Σπανούλης ''εκτέλεσε'' τους Κροάτες χαρίζοντας στην Εθνική τη μεγάλη νίκη με 81-78. Στον ημιτελικό της διοργάνωσης με αντίπαλο την Ισπανία, ο Σπανούλης ήταν εκπληκτικός, σημειώνοντας 24 πόντους. Παρ' όλα αυτά, η Ελλάδα ηττήθηκε και τελικά κατέλαβε την 4η θέση στην Ευρώπη. 11.7 πόντοι, 2 ασίστ και 1.8 ριμπάουντ τα στατιστικά του Σπανούλη στο συγκεκριμένο Ευρωμπάσκετ. Εν συνεχεία, η Ελλάδα έλαβε μέρος στους Ολυμπιακούς Αγώνες του 2008 στο Πεκίνο. Ο Σπανούλης πραγματοποίησε πολύ καλές εμφανίσεις με 14 πόντους, 3 ασίστ και 3 ριμπάουντ, αλλά ήταν ο μοιραίος παίκτης για την Εθνική, αστοχώντας στο τελευταίο τρίποντο του προημιτελικού με την Αργεντινή. Οι Αργεντίνοι επικράτησαν με 80-78 και απέκλεισαν την Εθνική μας. Ο Σπανούλης πέτυχε 9 πόντους σε αυτό το παιχνίδι.
Το Ευρωμπάσκετ 2009 στην Πολωνία ήταν ίσως η καλύτερη διοργάνωση του Βασίλη Σπανούλη με τα γαλανόλευκα χρώματα. Καθοριστικός σε όλα τα παιχνίδια και κυρίως στον προημιτελικό με την Τουρκία, όπου πέτυχε 23 πόντους και μοίρασε 6 ασίστ. Με ηγέτη τον Σπανούλη η Ελλάδα έφτασε στην κατάκτηση του χάλκινου μεταλλίου, παρά το κακό του ματς στον μικρό τελικό. Αποτέλεσε μέλος της κορυφαίας πεντάδας της διοργάνωσης, στην οποία είχε 14.1 πόντους, 4.2 ασίστ και 2.7 ριμπάουντ. Το 2010, στο Μουντομπάσκετ της Τουρκίας, η Ελλάδα δεν έφτασε μακριά, αφού αποκλείστηκε στη φάση των ''16'' από τον κακό της δαίμονα, την Ισπανία. Ωστόσο, στον αγώνα της φάσης των ομίλων με το Πουέρτο Ρίκο ο Σπανούλης πραγματοποίησε προσωπικό ρεκόρ πόντων με την Εθνική, καθοδηγώντας τη στη νίκη με 80-83. Είχε 28 πόντους και 4 ασίστ, ενώ συνολικά στο τουρνουά είχε 13.7 πόντους, 2.3 ασίστ και 1 ριμπάουντ. Το 2011 απουσίασε από το Ευρωμπάσκετ της Λιθουανίας λόγω τραυματισμού.
Επανήλθε το 2012 για το προολυμπιακό τουρνουά της Βενεζουέλας. Είχε 19.3 πόντους, 5.7 ασίστ και 2.7 ριμπάουντ σε 3 αγώνες, αλλά η Ελλάδα απέτυχε να προκριθεί στους Ολυμπιακούς Αγώνες του Λονδίνου, γνωρίζοντας ήττα-σοκ με 79-80 από τη Νιγηρία. Με 25 πόντους και 3 ασίστ ο Σπανούλης πραγματοποίησε πολύ καλή εμφάνιση στην αναμέτρηση, αλλά αυτό δεν αρκούσε για να δώσει τη νίκη στην Εθνική μας. Το 2013, στο Ευρωμπάσκετ της Σλοβενίας, τα πράγματα δεν πήγαν ιδιαίτερα καλά για την Εθνική μας, με τον Σπανούλη να στέκεται άτυχος και να τραυματίζεται στον αγώνα με τη Ρωσία για την α' φάση των ομίλων. Απουσίασε από τα 2 επόμενα παιχνίδια, επανήλθε στον τελευταίο αγώνα κόντρα στην Φινλανδία και στη β' φάση οδήγησε την Ελλάδα σε σημαντική νίκη επί της Ισπανίας με 79-75. Είχε 20 πόντους και 3 ασίστ. Παρ' όλα αυτά, ακολούθησαν 2 ήττες και η Ελλάδα απέτυχε να προκριθεί στους ''8''. 16.7 πόντοι, 2.5 ασίστ και 3.3 ριμπάουντ τα νούμερα του Έλληνα γκαρντ. Ο Σπανούλης δεν βρέθηκε στην αποστολή της Εθνικής για το Μουντομπάσκετ 2014 στην Ισπανία, καθώς ταλαιπωρούνταν από τραυματισμούς.
Το Ευρωμπάσκετ 2015 σε Κροατία και Γαλλία ήταν η τελευταία μεγάλη διοργάνωση του Βασίλη Σπανούλη με τη φανέλα της Εθνικής ομάδας μπάσκετ. Στη φάση των ομίλων πέτυχε 16 πόντους κόντρα στην Κροατία, ευστοχώντας σε καθοριστικά τρίποντα και η Ελλάδα έφτασε στη νίκη με 72-70 μέσα στο Ζάγκρεμπ. Επίσης, έδωσε 6 ασίστ. Πολύ καλός και απέναντι στη Σλοβενία με 19 πόντους.