Наиболее часто датой первого упоминания Вышнего Волочка называют 1437 год, когда предстоятель Русской церкви митрополит Исидор проследовал через него на Флорентийский собор. Этот факт нашел отражение в написанном тогда же «Хождении на Флорентийский собор». Однако русский историк В. Н. Татищев, опираясь на летописные источники, считал, что Вышний Волочёк был впервые упомянут под 1135 г. Сам волок в данном месте упоминается в Московском летописном своде конца XV века под 1196 г.: «А Ярославъ княжа в Торжьку, и по волости тои и дани поима и по верхъ Мъсты за волоком дани поима». Проблема с датировкой первого упоминания Волочка состоит в том, что в русских летописях довольно часто упоминаются те или иные волоки, и не всегда возможно точно установить, какой конкретно из них имеется в виду.
Первое общепризнанное летописное упоминание Вышнего Волочка - 1471 год, в Воскресенской летописи.
Город возник на водоразделе двух водных бассейнов - Балтийского и Каспийского. Грузы со стороны Волги поднимались по реке Тверца до Николо-Столбенской пристани, разгружались и гужевым транспортом перевозились до реки Цна. Там товары снова грузились на суда и водой шли в Новгород. Место сухопутной перевалки и получило название «Волок» или «Волочёк». Слово «Вышний» отличает его от «Нижнего» Волока, проложенного в обход Боровичских порогов ниже по течению реки Цна - озеро Мстино - река Мста.
Волок из Тверцы в Цну входил в состав Новгородской земли.
При Иване Третьем был учреждён Вышневолоцкий ям.
В XVI веке Вышний Волочёк - крупное ремесленное торговое поселение Бежецкой пятины. Оно называлось Никольским погостом, или погостом на Вышнем Волочке. В 1546 году в Вышнем Волочке было «73 двора тяглых, 13 церковных и 9 пустых». По данным писцовой книги 1582 году здесь стояли два храма, 5 лавок, один амбар, 45 «пашенных и непашенных дворов». Судя по сократившемуся с 1546 по 1582 год количеству дворов, можно предположить, что Волочёк пострадал от проходившего через него опричного войска Ивана Грозного, направлявшегося со стороны Твери в карательный поход на Новгород.
В Смутное время Волочёк захватили и разрушили польские войска.
Иностранные путешественники, посещавшие Россию в XVII веке, часто упоминали Вышний Волочёк, а в путевом альбоме имперского посла Мейерберга имеется его изображение, относящееся к 1661 году, с надписью: «Вышний Волочёк, деревня великого князя при реке Цне».
В 1703-1722 годах по распоряжению Петра I в Вышнем Волочке построен Тверецкий канал из Тверцы в Цну - первый искусственный водный путь в России. Канал был передан в содержание новгородскому купцу М. И. Сердюкову. В 1719-1722 годах под его управлением был построен Цнинский канал, ныне являющийся одной из доминант центральной части города. В результате его деятельности по обустройству и развитию каналов и других гидротехнических сооружений возникла Вышневолоцкая водная система - старейшая искусственная водная система в России. Вся история Вышнего Волочка в XVIII - первой половине XIX веков тесно связана с этой системой, благодаря которой данное поселение поднялось на торговле, выросло в размерах и стало городом. Он был фактически расположен вдоль каналов и сильно зависел от проходящих караванов судов.
В 1770 году Вышний Волочёк получил статус города в составе Новгородской губернии. С 1775 года - в Тверском наместничестве (с 1796 года - губернии).
Вплоть до начала XIX века Вышневолоцкая система служила важнейшим путем сообщения С.-Петербурга с центральной Россией, снабжения новой столицы продовольствием.
В 1785 году Екатерина II посетила Вышний Волочёк специально для осмотра сооружений водной системы, после чего последовало указание об отделке шлюзов и каналов гранитом, что определило их характерный облик до наших дней.
К середине XIX века Вышний Волочёк являлся одним из крупнейших городов Тверской губернии.
В начале XX века в Вышнем Волочке имелось девять церквей, несколько каменных и деревянных часовен, одна синагога. В окрестностях города действовали два монастыря - Казанский женский и Николо-Столпенский мужской.
С 1896 года городе работает Вышневолоцкий областной драматический театр.